「峰客访谈」嘉因生物联合创始人兼CTO王立军：生产制造引领基因治疗产品的未来发展

近几年，细胞/基因疗法对遗传疾病和癌症表现出惊人的功效，实现了半个世纪前人们对它的期望。也让这一曾经遭受挫折的新兴领域在世界范围内进入发展的鼎盛时期。在短短十几年时间内，全球范围内先后批准了10款基因治疗产品上市，其中7款是在近5年获批的，并且目前依然在市场进行商用。

全球获得批准的基因治疗产品（包括一个等待批准的产品）

（图片来源于：Gene Therapy ）

而随着越来越多的基因治疗产品获准商业化生产，加上越来越多开发商的加入带来的众多可供临床测试的候选产品，行业在欣慰于这一领域的空前发展的同时，也意识到了一个新的瓶颈，那就是产品的生产制造。不少细胞/基因治疗产品在其商业化过程中都实实在在的遇到了这方面的问题，例如：

• 2017年获批的首个CAR-T细胞疗法Kymriah（诺华）在上市后就遇到了制造方面的困难，真实世界的产品并不总是符合FDA要求的细胞变异(cell variability)标签上的规格。

• 蓝鸟生物（bluebird bio）的地中海贫血基因疗法Zynteglo在2019年6月获得欧盟的上市批准后，又由于EMA要求其修改最终的药品规格和制造参数，从而延迟了推出，同时生产规模能否与商业化的需求相匹配也成为限制其推出的一个问题。

• 今年5月，美国FDA出于对CMC（生产工艺、杂质研究、质量研究及稳定性研究）部分的担忧，拒绝了BMS/蓝鸟生物于今年3月递交的首个靶向BCMA的CAR-T疗法（bb2121，ide-cel）的上市申请。

不难看出，就算是这些资本与产品研发实力雄厚的大型制药企业，在细胞/基因治疗的生产制造及质量控制上也难免碰壁，而对于致力于这一新兴领域的一些初创企业，这无疑是一个巨大的挑战。

 嘉因生物：建立符合中美欧cGMP标准的生产设施的新锐基因治疗公司

近日，基因疗法公司嘉因生物科技有限公司Exegenesis Bio Inc(以下简称“嘉因生物”)成功完成数千万美元的B轮融资，本轮融资由君联资本领投，博远资本、泰福资本和上一轮老股东险峰旗云、凯泰资本跟投，浩悦资本担任本轮融资的独家财务顾问。此轮融资资金将用于公司多款基因疗法管线的临床与研发推进。

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此前，医麦客《峰客访谈》记者在“投资基因 • 共赢未来”—— 杭州医药港小镇-嘉因生物科技有限公司先进生物治疗药物GMP生产研发平台启航仪式上，见证了这家致力于开发基因治疗产品的新锐企业凭借其符合中美欧cGMP标准的基因治疗生产设施在这个领域迈出了坚实一步。

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从左往右依次为：嘉因生物 联合创始人及CTO王立军、创始人及CEO吴振华、联合创始人及CSO叶国杰

作为基因治疗领域的初创公司，嘉因生物在短短落地杭州不到一年的时间内，就建立了符合cGMP标准的生产厂房，让我们不得不注意到其核心团队中的一位领军人物，也是嘉因生物的联合创始人之一以及首席技术官（CTO）——王立军。

王立军自2006年起在美国先后任职于基因治疗公司AGTC，生产CDMO (Florida Biologix暨后来的Brammer Bio) 和基因治疗公司Encoded Therapetics共逾13年，具有大规模生产用于临床的腺相关病毒（AAV）、慢病毒（LV）、及重组蛋白和抗体类等生物药的工艺研发及cGMP生产经验；深入了解各个病毒生产平台工艺的发展及技术瓶颈，负责并领导了多个AAV的工艺开发和GMP生产；熟知CMC分析方法，中美欧临床药品生产管理，注册规范，并有丰富的团队管理经验。

近日，医麦客《峰客访谈》记者有幸采访到这位在基因治疗的生产制造领域具有十多年经验的专家，为我们分享了她的独特见解以及像嘉因生物这样的初创公司未来将在这一领域如何发展的视野：

 大规模生产/CMC与研发相辅相成

王立军透露，她在2006年的时候进入了基因治疗领域，到现在已经有近十五年的时间，一直以来，她对通过基因治疗的方法将人的一些遗传病和罕见病彻底治愈的策略极为感兴趣，并认为这是一件极具意义的事情。这么多年来，她一直致力于病毒的工艺研究和生产，期间她还有9年的CDMO生涯，深耕于适用于大规模生产的工艺研发和CMC这个领域，深刻认识到这一领域对于整个基因治疗行业的重大意义。

因此，在谈及使其一直坚守在生产工艺和制造这个方向的驱动力时，王立军表示：“任何一个在实验室阶段处在科学前沿的极具成药潜力的大分子亦或是临床前候选物要变成一个成药的话，最终必须要能做出合规的产品来，生产工艺及制造对于整个药物开发的重要性来说不言而喻，因此，与其说坚守，事实上我从来没想过要脱离这个领域。”

而目前，基因治疗的CDMO模式和新药研发企业都非常受行业和资本追逐，对于在这两者（CDMO还是生物药企）之间的抉择以及他们之间的区别与联系，王立军显然也有着自己的见解。

“事实上，在我很长一段时间的CDMO生涯之前，就已经在一家基因治疗研发公司任职了3年，并且后来再次离开CDMO加入了一家开发基因治疗产品的公司。因此，我熟知两个领域的的情况，我现阶段的热情和梦想是研发生产成本可控的基因治疗药物来让更多的未被满足的临床患者受益。不可否认的是，9年的CDMO生涯给我提供了一个非常难得的学习和认知平台，也是在此基础上燃起了我内心一直想要生产基因药物的火苗，继而成就了我与两位联合创始人共同建立的嘉因生物这样一个梦想。我们还只是走了坚实的一步，还有很长的路要走。”

“另外，CDMO在全球基因治疗行业的整体发展中其实起到了非常大的推动作用，甚至可以说，没有CDMO行业的投入去做临床试验产品，就没有现在基因治疗行业里的不断发展。尤其对于一些志在做药、但没有能力或不愿承担风险的做cGMP生产的新药开发者来说，CDMO实际上是一个极为重要的角色，是研发型企业的延伸。并且，在基因治疗有了获批的药物之后，也催发了很多企业自己来做生产，而他们其实也是从CDMO学习了很多经验，才有了现在这样一个在基因和细胞治疗领域里相对来说还不太成熟的生产能力。总的来说，CDMO和制药企业其实是相辅相成，互相成就的。”

 安全性是第一要素，成本与价格控制是努力方向

事实上，对于基因治疗这样一个新兴领域，在美国进入人体实验，也是在90年代后期开始的，而真正被广大科学工作者所接受并在这一领域看到曙光，实际上是在2000年以后的事情。王立军在CDMO的那期间，领导并成功交付了二十多个批次的基因治疗的临床试验产品，多数都是首次用于人体试验（first-in-human trials）。对于基因治疗产品在进入临床前，需要解决的最关键的问题，她表示，“安全性和工艺的可放大性，是在临床前需要解决的极其重要的问题：安全永远是第一的，其次工艺的可放大性和稳定性已经成为业内人士的共识。”

“比如1999年，美国就出现了导致整个行业停滞了大约10年左右的临床安全事件，这也是由于当时人们对基因治疗药物的理解以及对潜在的安全性考虑不全面。另外，基因治疗产品的开发，从临床前到后期临床再到将来可能的商业化生产，目前是一个加速的过程，与传统的化药、小分子药物、抗体或是一些大分子药物等相比，其过程都是更加缩短的。而产品在一旦有了临床效果后，其实并没有时间再去优化其整个的生产制造过程，所以在临床前将其做到一个可放大的稳定的工艺，是尤其重要的。事实上，目前很多在基因治疗领域探索公司也越来越认识到了CMC的在临床前的重要的角色。”

对于基因治疗，引起人们关注的还有其另外一个标签，那就是“最昂贵的药”。已经上市的脊髓性肌萎缩症（SMA）基因疗法Zolgensma（诺华）和地中海贫血基因疗法Zynteglo（蓝鸟生物），分别定价210万美元和177万美元，成为史上最贵两种药物。这其实让很多需要治疗的患者望而却步。

对于价格争议以及成本的控制，王立军表示，“基因治疗定价高首先在于其本身的前期研发和制造成本是非常昂贵的，其工艺复杂，包括建库、生产、纯化、制剂、质控等流程，成本相当昂贵，当然成本是与所用的生产平台、工艺的先进程度、物料，生产规模，可放大性，临床剂量等等因素都有关系。但由于基因治疗理论上是一次性给药从而达到终身治愈的效果的 （Once and done），因此从长期来看，其价格相比于其他长期重复给药的治疗药物其实是有优越性的。”

“基于基因治疗昂贵的研发和生产成本，嘉因生物在降低生产成本方面也有着自己的策略：首先是根据自身管线、疾病人群的大小采用合适可放大的生产平台，然后再此基础上不断的去提高工艺水平并真正意义上的放大规模，这是降低生产成本的关键所在。我们已经在短短的几个月时间里，选择了并奠定了合适自己平台化上/下游工艺，采用的上游生产平台将来可以放大到2000L的水平，国际大公司可以做到的，我们也一定会在短时间内赶上并争取超越。工艺主要是要靠长期的积累去摸索和提高，嘉因初步奠定的病毒生产工艺在国内和国际上有一定的优势，同时我们也要继续探索和学习更加先进的工艺。生产工艺是不能照搬的，我相信我们的研发学习能力可以较快地克服一些挑战，来开发适合我们的方法。”

 未来发展

嘉因生物作为一个立足于本土放眼全球的基因治疗初创企业，国内该领域的发展形势对其有着至关重要的影响。而中国其实很早就在进行基因治疗的开发，基因治疗在中国的第一次临床试验可以追溯到1991年，这距离1990年在美国国立卫生研究院(NIH)进行的第一次基因治疗只有一年时间。发展至今，虽然目前上市的基因治疗产品大多数属于国外开发，国内相对来说仍然还处在发展初期，但国内近年来的大环境是非常支持新药研发的，例如对细胞治疗在很短一段时间内已经有成熟的法规出台了。

对于国内外整个行业的发展现状与基因治疗产品生产、注册、临床应用的法规的的发展，王立军也表示，“国际上整个基因治疗领域发展的时间还不长，在近5-10年中，才取得了一些从科研转化成商业化生产的成果，相关法规还在一个逐步完善的过程中，而在这个过程当中，企业其实做了相当一部分的推动的作用。企业通过跟监管机构之间的互动沟通与学习，来推动整个行业的进步，这也是一个必须的过程。希望中国监管机构能够早一天出台基因治疗的行业规范与指导原则，给像嘉因生物这样的一些创新型企业提供一更清晰的法规和帮助，并且和企业共同成长。”

除了法规制度有待完善，基因治疗领域还有一个比较空白的方面就是大规模的生产制造。企业的生产制造能力某种程度上直接影响着其开发的候选产品的临床和商业化进程。

基于此，嘉因生物已经具备了200L规模的工艺开发和同样规模的cGMP生产的能力；对于该公司建立的cGMP生产车间可制备的病毒类型和未来产能，王立军表示，"现阶段我们主要做两个病毒种类，腺相关病毒和慢病毒，以后会根据不同阶段布局的需求考虑增加病毒品种。我们的cGMP上游的生产规模可以扩大到每个批次500L。”

“对于未来产能，就自身布局而言，我们建立的cGMP车间目前首先是可以完全满足自身的管线产品做毒理药理和Ⅰ期和Ⅱ期临床的临床产品需求。对于富余的生产能力，我们也已经在考虑跟其他一些基因治疗公司在做一些战略合作或者产品共同开发。”

说到行业内的共同发展与竞争，王立军也有着自己见解，她认为，“同行之间的共同发展与竞争两者并不是矛盾的。企业可以在某一个靶点上或者某个病种上去竞争；而合作共赢，目前在这个行业里面是一种必然的合理存在，因为在现阶段国内基因治疗还属于比较空白的状态下，很难依靠某一个企业单薄的力量从头到尾专业地去完成一个药物开发的全过程，现在还是一个共同进步共同成长的过程，而竞争也可以是一个良性的健康的竞争，毕竟基因治疗在中国乃至全球也刚刚起步，有几千种基因病种和极其巨大的潜在市场。”

”对于嘉因生物而言，我们的目标不仅是放眼中国，也要在国际的舞台上竞争。我们有近期的，中期的和长期的目标，希望基于这些近期的目标，一步一步、踏踏实实的积累，从而建立我们在行业里的地位，这个速度是非常重要的；同时我们也布局了比较有国际竞争力的管线，希望最终能够放眼世界去竞争。”

在核心团队的建设方面，她也表示，“目前国内和国外的CMC人才实际上都比较稀缺，由于基因治疗目前发展的时间比较短，在这个领域有大规模生产经验的还比较少，同时，这方面的人才也是没有足够的积累去培养像抗体领域那样的一个成规模的人才储备。因此，自己培养和国外引进有经验的CMC人才，对于我们现阶段来说都是一个可行也是必要的策略。同时也希望有更多相关方面的有志的青年加入我们团队一起进步成长。”

总的来说，国内基因治疗领域依然还面临着很多困难与挑战，但在目前的大好形势下，我们相信一批像嘉因生物这样拥有研发、生产和运营能力的优秀企业将会不断加速我国基因治疗的发展速度；因此我们也有理由相信，国内基因治疗药物的水平可以达到世界领先水平，从而造福更多患者。

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